肝脏具有强大的再生能力，肝再生（Liver regeneration）对于接受肝切除、肝移植以及急性肝损伤患者快速恢复肝功能、维持机体内稳态十分重要。长久以来，业界认为心理情绪与人体器官尤其是肝脏之间存在着某种联系。传统中医理论有“怒伤肝”的说法，而西医也在半个世纪前认识到心理应激可能导致肝脏的损伤。当前医学研究已发现心理应激与肝脏病理的流行病学相关证据，显示恶性心理应激与肝病患者死亡率升高具有密切的关系。然而，至今鲜见研究明确指出心理应激能直接影响肝脏的病理生理过程（如肝再生），并深入阐释其可能的机制。

2023年1月13日，华中科技大学同济医学院附属协和医院肝脏移植中心顾劲扬教授团队联合上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所屠红研究员、甘愉研究员团队在国际肝脏病学顶级期刊Hepatology杂志在线发表题为Environmental eustress promotes liver regeneration via the sympathetic regulation of type 1 innate lymphoid cells to increase IL-22 in mice的文章，揭示了良性心理应激（Eustress）是如何影响肝脏再生过程。该项研究受到国家自然科学基金等资助。

良性心理应激是现代“应激理论之父”汉斯 · 赛利（Hans Selye）于上世纪70年代提出的概念，指适度的环境、心理压力给机体带来积极的、健康的影响。在此项研究中，研究人员利用“丰富生存环境（Enriched environment，EE）”诱导小鼠的良性心理应激反应，相较于常规环境饲养，EE能够通过提供更多的运动、感官刺激、社交机会以及适度的生存挑战诱发良性心理应激反应，这也是该模型首次运用于肝脏研究中。EE所激发的良性心理应激能通过增强交感神经的活性，提升肝切后剩余肝脏中I型固有淋巴细胞（ILC1）数量，而ILC1能够分泌更多的促肝再生细胞因子IL-22，从而加快肝脏的再生过程。该研究利用模式生物模型探讨了心理应激对肝脏再生的影响，并首次揭示出良性心理应激能通过交感神经/ILC1/IL-22的机制通路促进肝脏的再生。

作者首先通过行为学试验和脑内相关神经营养因子水平检测证实EE能有效诱导小鼠良性心理应激反应，在此基础上对EE饲养小鼠进行肝脏大部切除手术，观察手术后肝脏再生的情况。结果显示，EE饲养小鼠的肝重/体重比值较常规饲养小鼠提前约2天恢复到术前水平，同时再生肝脏中细胞增殖标志分子Ki76和PCNA的水平也明显增高，细胞周期正向调控分子cyclin B1、FoxM1等的水平也显著高于常规饲养的小鼠。作者还进一步观察了肝脏毒性物质四氯化碳诱导急性损伤后的肝再生情况，结果发现EE同样能促进急性肝毒性损伤后的肝脏再生，降低肝损伤，表明EE饲养下小鼠肝脏具有更强的再生能力。随后，作者观察了EE的促肝再生作用是否由于EE小鼠运动增加引起的。结果显示，常规环境下提升小鼠的运动水平并不能促进其肝再生能力，提示EE饲养下肝再生能力的提升应归因于其激发的良性心理应激反应。

接下来，作者试图揭示EE激发的良性心理应激是如何促进肝再生的。通过细胞因子芯片对再生肝脏中近200细胞因子的水平进行筛选发现，EE能显著提高再生肝脏中IL-22的表达水平。IL-22被认为对肝损伤具有保护作用，并能通过激活STAT3信号促进肝脏再生。EE小鼠的再生肝脏中，磷酸化STAT3的水平也显著增高。作者进一步通过高压尾静脉注射IL-22结合蛋白（IL-22bp）体内阻断了肝脏中IL-22的作用，结果发现阻断IL-22后EE小鼠并没有表现出更强的肝再生能力，同时STAT3活化水平与常规饲养小鼠无异，这一功能阻断实验表明，IL-22是介导EE促进肝脏再生作用中关键细胞因子。

随后研究团队关注了EE小鼠肝脏中IL-22来源于何种细胞。IL-22由免疫细胞分泌，肝脏中表达IL-22的细胞主要有传统自然杀伤细胞（cNK细胞）和ILC1（先前也被称为肝脏驻留NK细胞）。通过对这两种细胞进行分析发现，丰富生存环境能显著提升再生肝脏中ILC1的数量，但对cNK细胞的影响则较小。常规饲养小鼠的再生肝脏中cNK细胞的比例较高，而EE小鼠肝脏中则是ILC1的比例较高。同时，在EE饲养下，小鼠肝脏ILC1较cNK细胞表达更多的IL-22。在ILC1缺失的Tbx21^-/-小鼠中，EE促肝再生的作用几乎完全消失，同时也不能提升肝脏IL-22的水平，表明EE激发的良性心理应激主要通过调控ILC1来提高肝脏中IL-22的水平，进而促进肝脏的再生。

研究最后，作者探讨了EE激发的良性心理应激是通过何种机制来调控ILC1的。作者发现EE小鼠再生肝脏中交感神经递质去甲肾上腺素的水平显著提高，提示EE能促进肝脏的交感神经活性。通过注射神经毒素6-OHDA特异性的消除交感神经后，EE的促肝再生作用消失，同时EE引起的肝脏ILC1和IL-22改变也消失了。对ILC1中去甲肾上腺素受体表达进行分析发现，ILC1主要表达β肾上腺素受体，而给予小鼠服用β受体阻断剂普萘洛尔也能消除EE提升肝脏ILC1数量和IL-22水平的作用，其对肝再生的促进作用也消失了，提示环境激发的良性心理应激通过交感神经来调控肝脏ILC1。

综上所述，该研究聚焦于肝再生这一重要的肝脏病理过程的影响，揭示出环境激发的良性心理应激对肝再生的促进作用。进一步机制研究表明，EE激发的良性心理应激能通过交感神经提高再生肝脏中ILC1的数量，由于ILC1表达分泌更多的IL-22，良性心理应激下肝脏中IL-22的水平得到了显著提升，进而促进了肝脏的再生。以往对心理应激与肝脏的研究主要停留在临床相关性分析上，而该研究突破性地探讨了心理应激对肝脏的直接影响，并强调了心理应激下脑-肝调控轴的作用。

论文链接：

https://journals.lww.com/hep/Abstract/9900/Environmental_eustress_promotes_liver_regeneration.268.aspx